细胞核是一个忙碌的地方。细胞蛋白质扭曲和拉动DNA，将基因组折叠成复杂的3D结构，以支持其编码部分的功能。
这种编排对细胞发育至关重要，不同细胞类型的具体步骤差别很大。在正确的时间，在正确的细胞中，在基因和遥远的控制开关之间建立适当的通信不是一件小事。事实上，很少有蛋白质具有将基因组组织成正确结构的正确特征组合。
在《细胞》杂志上发表的一项新研究中，拉霍亚免疫学研究所(LJI)和哈佛医学院马萨诸塞州总医院的科学家们展示了一种名为IKAROS的蛋白质如何帮助将基因组“编织”成B细胞分化和产生拯救生命的抗体所需的正确结构。
“没有IKAROS，你就不能制造一个功能正常的B细胞，”LJI副教授Ferhat Ay博士说，他是这项新研究的共同负责人。
Ay是基因组结构方面的专家。他研究基因的位置以及基因组的某些部分是如何相互作用的。他的实验室开发生物信息学工具来创建基因组的3D地图，这是理解免疫细胞发育的遗传基础的关键一步。
在这项新研究中，Ay的实验室与哈佛医学院马萨诸塞州总医院的Katia Georgopoulos博士合作，他开创了先前的研究，表明IKAROS对免疫细胞的发育至关重要。
Georgopoulos说:“IKAROS是这一发展的根源，它使造血干细胞分化为包括B细胞在内的多种免疫细胞。”这些早期的研究表明，ikaros -功能丧失突变在动物模型中引起淋巴细胞恶性肿瘤，并与患有B细胞前体白血病的儿童和年轻人的预后不良有关。
IKAROS能否作为B细胞正常发育所需的3D基因组组织的早期关键组织者?
Ay和Georgopoulos实验室联手利用IKAROS小鼠遗传模型、B细胞分化方法、生物信息学工具和3D基因组图谱来验证这一假设，以回答一些重大问题关于免疫细胞的发育。
Georgopoulos实验室的讲师胡叶光博士进行了技术要求很高的实验，以确定在有和没有IKAROS的情况下，基因组的哪些部分相互接触。加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士研究生Daniela Salgado-Figueroa领导了对生成的tb级复杂数据集的分析。
研究人员发现，IKAROS解决了B细胞发育中的一个大问题。B细胞使用有两条“手臂”的受体来检测病原体。这些臂有一个“轻链”区和一个“重链”区。当B细胞识别出一种病原体时，它就会产生具有匹配臂的抗体。
B细胞在发育早期就开始组装重链区。Ay和Georgopoulos实验室发现，组装轻链区域可能很棘手，因为编码轻链发育的基因在DNA上相距很远。“这整个区域需要重新排列成一个合适的三维构象，”艾说。“需要一些东西让他们走到一起。”
幸运的是，IKAROS在现场帮助进行一些基因组体操。这两个实验室发现IKAROS与基因组的特定部分结合，并利用这些位点作为锚点控制非常有用的环的形成。这种环将遥远的基因和它们的控制元件聚集在一起，导致正常B细胞发育和轻链重排所需基因的激活和表达。同样重要的是，基因组的折叠使其他控制元件远离不应在B细胞中表达的基因。
在后续实验中，研究人员将IKAROS引入人体皮肤细胞。他们测试了IKAROS能否在一种自身不产生任何IKAROS的细胞类型中组织基因组。最后伊卡洛斯获胜了。事实上，IKAROS改变了皮肤细胞基因组中相当一部分的三维结构，并导致了新环路的形成，其中一些环路与他们的B细胞分析结果相似。
科学家们强调，对染色质在三维空间中如何组织的研究可以帮助我们了解健康细胞如何发育，以及不正确折叠的基因组如何导致免疫缺陷和癌症等疾病。展望未来，研究人员有兴趣了解更多关于IKAROS破坏和疾病发展的信息。
该研究的其他作者包括Zhihong Zhang, Margaret Veselits, Sourya Bhattacharyya, Mariko Kashiwagi, Marcus R. Clark和Bruce A. Morgan。
