Mitocho神经性疾病是最常见的疾病之一价遗传的我代谢紊乱，已知每5000个新生儿中就有一个。已知单核苷酸变异、索引和结构变异可引起这些疾病。虽然许多形式是由单核苷酸变异、索引或结构变异引起的，但一些形式也是由影响线粒体的核基因的重复扩增引起的会导致严重的线粒体分裂ndrial功能障碍。这些疾病通常影响中枢神经系统（CNS）和线粒体颅内脑病是一种以中枢神经系统明显病变为特征的亚型。
在2024年10月25日发表在《npj基因组医学》上的一项新研究中，日本Juntendo大学顽固性疾病研究中心诊断和治疗部的Yasushi Okazaki教授和Kei Murayama博士以及Yukiko Yatsuka博士领导的研究小组使用先进的技术鉴定了双等位基因GGGCC重复扩增，该扩增导致了一名三岁女孩的naxe相关线粒体脑病。naxe相关线粒体脑病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是NAD(P)HX epimase的双等位致病变异，导致有毒代谢物的积累，损害该酶缺乏导致的线粒体功能。
领导这项研究的冈崎教授解释说：“作为我们对日本2932名未确诊的线粒体疾病患者进行分子诊断的战略的一部分，除了基因组测序外，我们还对400名患者的成纤维细胞样本进行了RNA测序。”在这些患者中，303人被生化证实患有线粒体疾病，研究小组进行了生物信息学分析，以分离出候选致病基因明显失调的个体。就在那时，发现了一名3岁女孩的NAXE基因表达严重减少的病例。该患者无线粒体、罕见病或神经退行性疾病家族史，但临床表现为坐位时躯干不稳，轻度精神运动发育迟缓，癫痫发作，右耳听力困难。使用长读测序，研究小组在患者的NAXE启动子区域发现了近200个重复的GGGCC，而在参考序列中只有3个重复！
研究小组分析了该患者未剪接的NAXE转录本，以检查NAXE转录本和蛋白质严重减少的分子机制。他们发现转录抑制的发生是由于NAXE启动子区域重复区域的超甲基化。此外，他们还在患者母亲的一个等位基因的重复区域观察到高甲基化。然而，具有正常重复范围的母亲的等位基因没有过度甲基化。对患者样本的遗传分析表明，重复扩增的纯合性是由于母体1号染色体单株二体（UPD），这是一种异常情况，一对染色体的两个成员都遗传自一个亲本。
Okazaki教授补充说：“我们还对242个样本进行了扩增子长读测序，以确定naxe相关线粒体脑病的其他致病变异，并发现了几个变异。然而，需要进一步的研究来评估这些变异的致病性。”致病性重复扩增常引起由翻译肽积累引起的细胞毒性。然而，在GGGCC重复扩增在NAXE中的情况下，NAXE mRNA极度减少，这表明它可以最小化这种机制的影响。
冈崎教授指出了他们研究中的一些局限性，为进一步的研究开辟了空间。“我们在系谱中只发现了一例重复扩增，需要在更多的队列中进行进一步的调查。我们鉴定致病性GGGCC重复扩增的实验采用了基于聚合酶链反应（PCR）的技术，因此我们可能忽略了这些重复序列的耐PCR结构变异。此外，我们还没有尝试测量有毒代谢物，如环状NADHX，这是NAXE编码的NAD(P)HX外链酶功能障碍的直接后果，”他强调说。
总的来说，该研究强调了先进的测序技术在识别线粒体疾病的未知遗传原因方面的重要性，表明UPD（发生在约0.05%的活产婴儿中）可能在罕见重复扩增的纯合性中发挥重要作用，并有助于诊断患者。希望进一步的研究可以帮助揭示其他潜在的NAXE变异的致病性，使研究人员能够在更大的患者群体中调查GGGCC扩增的发生。
