临界质量:为什么人类细胞图谱如此重要
2024-12-23 21:10

临界质量:为什么人类细胞图谱如此重要

根据生物学家和历史学家米歇尔·莫朗奇的说法,自世纪之交以来,生物学一直在重新发现细胞:认识到必须从细胞而不是基因开始理解生命。他有个好伙伴。“细胞是构成生命系统结构、功能和组织的基本单位,”资深分子生物学家悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)在2010年写道,而诺贝尔奖得主保罗·纳斯(Paul Nurse)则称细胞为“生命的基本功能单位”——不可否认,细胞是最小的生命体。

这就是被称为人类细胞图谱(HCA)的国际联盟如此重要的原因。该项目成立于2016年,目前拥有来自100多个国家的3600多名成员,其雄心至少与被大肆宣传的人类基因组计划(Human Genome project)相当:绘制出人体的所有细胞。考虑到我们只有不到2万个蛋白质编码基因,却有大约37万亿个细胞,这项努力可以说是更加艰巨的。

当然,并不是每个人的细胞都在相同的位置。但HCA的一个关键目标是记录体内所有的基本细胞类型——肝细胞、神经元、肌肉细胞等等——并弄清楚是什么使它们不同,以及疾病为什么以及如何使它们功能失调。可以说,这些信息在医学上比基因目录更有意义,因为疾病通常是由细胞功能失常引起的。

我们的每一个细胞都含有相同的基因(红细胞除外,携带基因的染色体从红细胞中被排出),但它们在形状和功能上可能有很大的不同。这通常是因为每种细胞类型都有一套不同的活跃基因,主要通过对染色体各自部分的“表观遗传”化学修饰来开启或关闭。

HCA的主要目标之一是描述这些差异,主要是通过测量每个细胞的“转录谱”:哪些基因被转录成RNA分子,相应的蛋白质就由RNA分子构建而成。

由于单细胞RNA测序技术(scRNA-seq)——HCA的核心技术,这在过去的一二十年中成为可能。本月《科学》杂志上的一篇论文最近展示了这项技术现在可以实现的目标,报告了整个小鼠大脑的细胞转录图谱。

scRNA-seq的一个启示是,在我们的细胞中有比以前怀疑的更多的变异。虽然曾经有人怀疑我们的身体中大约有200种不同类型的细胞,但我们知道有数千种-仅大脑就至少有5000种。(如何区分,以及区分到什么程度,本身就成了一个激烈争论的问题。)

我们发现,一旦我们绘制出基因图谱,我们就大大高估了它们的数量,而我们现在看到,我们大大低估了人类细胞的多样性。

HCA的第一批主要出版物是11月下旬发表的40多篇论文,揭示了从口腔到结肠的消化道的细胞图,以及(胎儿和婴儿的)被称为胸腺的器官的细胞图,免疫系统的一些白细胞就是在那里产生的。

这些努力的早期成果之一是深入了解是什么导致一些细胞改变其状态,从而引发炎症,从而引发乳糜泻(麸质不耐受)和克罗恩病等肠道疾病。该联盟的其他小组正在研究人类骨骼、皮肤、大脑、眼睛和肺部的细胞。

虽然HCA被描述为“谷歌人体地图”,但这有点误导。首先,细胞随着时间的推移而变化,尤其是在早期胚胎的发育过程中。而且没有独特的方法来描述细胞的特征:转录组揭示了很多,但是人们也在努力测量单细胞的蛋白质(蛋白质组)和代谢分子(代谢组)。

每一个基因组都打开了一扇新的窗口,每一个都提醒我们,每个细胞都有自己的故事,我们的存在和健康并不取决于是否符合任何基于基因的蓝图,而是来自复杂得令人难以置信的分子相互作用的网络。

真正的挑战是理解这些原则,如果我们幸运的话,即使存在如此多的故障和故障,也能确保稳健可靠的运行。

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