加州大学戴维斯分校医学院的一项新研究发现，在细胞水平上，患有心力衰竭的雄性和雌性小鼠的射血分数(HFpEF)存在显著差异。
研究结果可以确定HFpEF在女性和男性中的治疗方法。
患有HFpEF的人，心脏肌肉正常收缩，但心脏不能完全放松，不能在心跳之间适当地重新充盈。这种情况被称为舒张功能不全。如果心脏过于僵硬，或者心跳之间的收缩过程没有足够快地停止，就会发生这种情况。
研究表明，雌性小鼠的舒张功能障碍是由心脏纤维蛋白改变引起的。在雄性小鼠中，这是由于心跳之间钙从心脏细胞中缓慢移除，导致心跳之间保持轻微收缩。
研究结果发表在《心血管研究》杂志上。
她是加州大学戴维斯分校医学院药学系的主席和约瑟夫·席尔瓦心血管研究的主席。“如果这些相同的分子差异出现在患有HFpEF的肥胖糖尿病患者身上，这可能意味着女性HFpEF的最佳治疗策略可能与男性不同。”
心力衰竭是指心脏不能泵出足够的血液和氧气来支持身体。美国大约有620万人患有心力衰竭。心力衰竭的五年死亡率约为50%，尽管许多因素会影响患者的生存。大约一半的心力衰竭患者患有HFpEF，而女性患HFpEF的人数几乎是男性的两倍。患有心力衰竭的男性可能更容易发生心律失常和心源性猝死。
肥胖和糖尿病在HFpEF患者中很常见。为了研究这种疾病，研究人员创造了一种独特的“双重打击”小鼠模型，结合了两个因素。
对于第一个因素，研究人员使用了基因上缺乏瘦素受体的老鼠。瘦素是一种促进饱腹感的激素。如果没有它，动物的食欲就会保持在高水平，动物就会变得肥胖并患上糖尿病。对于第二个因素，小鼠暴露于醛固酮输注。醛固酮是一种由肾上腺产生的激素。高水平的醛固酮会导致液体潴留。
这种心力衰竭和糖尿病的动物模型发展为HFpEF，使研究人员能够分析雄性和雌性小鼠肌肉收缩和松弛的细胞和分子机制。
研究小组(从左至右):Christopher Y. Ko, Juliana Mira Hernandez, Donald M. Bers, Erin Y. Shen和Bence Hegyi在屏幕前展示他们的主要发现。
钙在激活心肌细胞的收缩和松弛以及心脏的电活动中是至关重要的。每次心跳时进入心脏细胞的钙会导致肌肉收缩。它还有助于驱动电信号，使数以百万计的心肌细胞同步收缩，使心脏作为一个有效的泵发挥作用。钙在每次跳动时从细胞中排出。这可以让心脏在搏动之间放松，为下一次搏动充盈。
在有HFpEF的雄性小鼠中，心肌细胞的钙清除速度减慢，阻止了心跳之间的完全放松。雄性HFpEF小鼠也表现出更多的心律异常，称为心律失常。
相比之下，患有HFpEF的雌性小鼠表现出正常的钙进出心脏细胞的运动。相反，研究人员观察到一种更短、更硬形式的titin (N2B)增加。Titin是心脏中的一种蛋白质，它的作用就像一个支撑弹簧。研究人员还观察到titin和另一种心脏纤维蛋白肌钙蛋白i的磷酸化(一种分子反应)。titin和肌钙蛋白的变化都使女性心脏细胞在功能上更坚硬。使心更难填满-;尽管脱钙是正常的。
“这项研究揭示了男性和女性的不同药物靶点，将成为未来在HFpEF中使用性别特异性靶向药物试验的基石，”伯斯实验室的副项目科学家、该研究的共同资深作者本斯·赫吉(Bence Hegyi)说。“有这种形式的HFpEF的女性可能会从减少心脏僵硬的药物中受益。另一方面，患有这种形式的HFpEF的男性可能从促进钙清除的药物中获益更多。”
研究人员指出了这项研究的几个局限性。虽然本研究中的小鼠可能代表了大量患有糖尿病且相当肥胖的HFpEF患者，但该模型可能无法代表许多HFpEF患者。需要多种动物模型来了解HFpEF的不同亚群。需要更多的临床前和临床研究来充分认识这项工作的潜在益处。
其他作者包括加州大学戴维斯分校医学院的Erin Shen, Christopher Ko, Emily Spencer, Daria Smoliarchuk和Julie Bossuyt;来自加州大学戴维斯分校医学院和哥伦比亚麦德林安蒂奥基亚大学的Juliana Mira Hernandez;以及图森市亚利桑那大学的Zaynab Hourani和Henk Granzier。
