作者:Chinta sidharthanh博士，评论:Lily Ramsey, llmag 2 2024
由于气候变化，节肢动物媒介的地理分布迅速变化，增加了虫媒病毒或节肢动物传播的病毒(如寨卡病毒、登革热病毒和基孔肯雅病毒)通过蚊子传播的风险。
目前还没有批准的抗病毒药物用于治疗这些虫媒病毒性疾病，开发新的抑制剂的失败率很高。
在最近发表在《病毒》杂志上的一项研究中，奥地利研究人员使用由药物和酶发现平台Innophore开发的CavitOmiX药物发现方法，扫描现有已批准的药物的结合位点，这些药物可以在说明书外用于治疗虫媒病毒感染。
研究:CavitOmiX药物发现:具有增强谱和减少副作用的工程抗病毒药物治疗虫媒病毒性疾病。图片来源:rfranca/Shutterstock.com
气候变化正在导致景观的快速变化，并随之改变节肢动物的分布。这些变化增加了节肢动物病媒传播疾病和通常是人畜共患疾病的风险，可能导致更多的大流行。
由于气候变化，白纹伊蚊和埃及伊蚊的分布发生了重大变化，这些昆虫带来了节肢动物传播的病毒，如寨卡病毒、登革热病毒和基孔肯雅甲病毒。
尽管针对某些虫媒病毒性疾病已经开发出了基于纳米颗粒的减毒活疫苗，但目前还没有有效的抗病毒治疗方法来治疗这些感染或保护免疫功能低下的个体。
此外，开发新的药物和抑制剂是耗时的，并且在临床试验阶段有很高的失败风险。
在目前的研究中，研究人员检查了药物再利用，即已经批准用于治疗其他疾病的药物被检查是否超出标签使用。它提供了一种替代新药发现的方法，同时减少了在临床试验上花费的时间和资源。
这组科学家的目标是发现潜在的靶向基孔肯雅甲病毒(CHIKV)非结构蛋白3 (nsP3)的小分子抑制剂。
该病毒属于托加病毒科，其感染症状包括头痛、发烧、皮疹和严重关节痛，约30%的病例持续存在并导致长期关节炎或关节痛。
该病毒的非结构蛋白3对病毒基因组的复制和转录至关重要，因此它是靶向CHIKV药物的一个有希望的靶标。
已知可以结合二磷酸腺苷(ADP)- nsP3核糖结合位点的抑制剂可阻止CHIKV病毒复制。尽管如此，人们仍然担心这些抑制剂也会与人类参与ADP核糖基化的大结构域结合。
因此，为了改进可能引起副作用的候选抑制剂，研究人员使用了由奥地利药物发现平台Innophore开发的CavitOmiX发现方法。
Innophore最近还与NVIDIA一起开发了一个全面的人类蛋白质结构数据集，其中包含数千个结合位点的开放获取信息，可用于识别脱靶位点。
CavitOmiX用于筛选具有已知毒性谱的现有批准药物结合位点的三维(3D)点云数据库。
研究人员使用了一种遗传算法，通过迭代过程来优化候选抑制剂，并使用NVIDIA和Innophore蛋白质组数据库来确保抑制剂表现出低脱靶结合。
该算法还被用于识别先导抑制剂候选物，这些候选物与通过连续突变监测识别的病毒变体有很强的结合。
该研究表明，通过使用CavitOmiX和Innophore和NVIDIA开发的人类蛋白质组学数据库，可以对现有药物进行药物再利用研究。
他们利用该方案确定了可以通过靶向基孔肯雅病毒nsP3蛋白的adp核糖结合位点来治疗基孔肯雅的潜在药物。该方法还有助于在药物发现过程的早期阶段识别候选抑制剂的潜在脱靶副作用。
研究人员发现，抗病毒药物Remdesivir及其类似物GS-441542是治疗基孔肯雅热的有希望的抑制剂候选物。
萘普生被标记为止痛药，也是对抗CHIKV的潜在候选药物。抗癌药物舒尼替尼也被确定为一种可能的CHIKV抑制剂，但它很可能产生副作用。
此外，该研究发现，这些小分子抑制剂来源的蛋白质在序列或结构上与CHIKV中的nsP3没有相似性，这突出了CavitOmiX识别潜在药物的能力，否则这些药物可能被专注于结构和序列相似性的方法所忽视。
总的来说，该研究强调了药物发现方法CavitOmiX在筛选现有蛋白质组学数据库方面的价值，以确定可能在标签外用于治疗虫媒病毒感染(如基孔肯雅热、登革热和寨卡病毒感染)的批准药物，这些感染目前没有批准的抗病毒药物。
CavitOmiX可以通过识别具有已知安全性和低脱靶效应的广谱药物来显著改善药物再利用，这些药物可用于治疗尚未开发出治疗方法的病毒性疾病。
