目前，罕见疾病的诊断基因组检测的诊断效果已经得到了很好的证实。总体效用的评估正在成为关键的下一步，然而，概念化和效用测量的模糊性阻碍了其全面评估。我们提出了一个概念性框架，以确定包括患者、家庭、临床医生、卫生服务和卫生系统在内的诊断基因组学的更广泛效用，以协助未来的证据生成和资金决策。
在先前工作的基础上，我们的框架假设诊断基因组学的效用包括三个维度:效用的领域或类型和范围(什么)，效用的关系和视角(谁)，以及效用的时间范围(何时)。通过对这三个效用维度的描述、评估和总结，人们可能会对类型、关系和时间的效用轴的奇异点进行三角测量。总的来说，个人效用的多个不同点可能被推断为与总效用的概念有关。
这个本体论框架需要回顾性和前瞻性的应用程序来进行细化和验证。推进我们的框架，以及之前的其他框架，促进更好地表征和描述基因组效用，为决策提供信息，并优化基因组诊断测试的好处。
目前，诊断基因组检测在罕见病中的应用已经确立了良好的诊断效果[1]。这一诊断护理革命不仅对患者个人和家庭产生了重大影响，而且对整个卫生系统也产生了重大影响[2,3,4]。在卫生系统内实现有效实施可能是复杂的，需要了解卫生服务利用模式[5]，并对更广泛的效用进行当代评估。鉴于迄今为止报道的诊断基因组学的绝大多数研究都是短期观察性队列研究，而不是长期随机试验，缺乏对照比较以及关注诊断产量等直接结果，阻碍了以全面方式评估效用的能力。我们提出了一个概念性框架来确定诊断基因组学的效用，以协助进一步的证据生成和开发更全面的效用模型，与患者、家庭、临床医生、卫生服务和卫生系统相关。
定义、系统地测量和评估基因组测试的效用的需要，从技术从研究向临床环境过渡开始就已经被认识到[6,7,8,9]。基因组效用的评估[10,11,12,13]和纳入经济评估[14,15,16]支持了以患者为中心的基于价值的实施[17]的理解和交付，以及临床实践中感知效益的概念化[18]。利用利益相关者细化的现有文献[19]对价值测量进行标准化的尝试导致了临床医生报告的基因检测效用指数(C-GUIDE)的发展[20]和验证[21,22]。C-GUIDE旨在捕捉临床医生对基因检测效用的看法，涉及(1)了解诊断和预后，(2)告知医疗管理，(3)对患者和家庭成员的生殖和健康风险的认识和可操作性，以及(4)患者和家庭的整体社会心理健康。虽然这显然是有价值的，并且是朝着基因组测试实用的稳健和可比测量迈出的关键一步，但有必要在成人和儿科测试场景中纳入多种背景[23]，包括患者报告的结果[24,25]，以及正在进行基因组实施的临床专业领域的多样性[26]。此外，系统层面的决策，包括但不限于卫生技术评估，需要其他优先维度，如成本效益、公平、预算影响[27]、创造和损失就业机会，以及基因组数据对研究和发现的价值。重要的是，我们承认这些并不都属于单一的评估方法[27]。因此，我们在先前工作的基础上，提出了一个更广泛的概念框架，以在与患者、家庭、临床医生、卫生系统和经济相关的多个维度上对基因组效用进行潜在的测量、评估和评估。
我们的概念框架包括三个核心效用维度，即效用的领域或类型和范围(什么)，效用的关系和视角(谁)，以及效用的时间范围(何时)。在每个维度中描述了一个可能的分类系统，该分类系统可用于确定累积基因组效用。
影响范围(什么)
第一个维度是效用领域，包括效用类型和影响程度(表1)。效用类型有许多潜在形式，包括诊断、生殖、治疗、预后、调查、社会心理和发现/研究(新知识生成)领域。进一步探索这些领域，社会心理影响可能与临床维度有关，但会带来额外的“认识价值”，即使在临床管理没有相关变化的情况下，也强调对个人和家庭有价值[10,11,12]。先前的研究[28]描述了痛苦的感觉是合理的，一种封闭感和利他主义的感觉，即使在没有相关的临床管理变化或“显著”发现的情况下，也会在大量先前不确定性的背景下经历[29]。在效用类型中，从最小可识别的影响水平到最大影响的连续体中可能存在各种相对度量。鉴于需要采用一种标准化的框架，使测量能够重现，定性水平或陈述可能有助于确定测量。例如，对“诊断”领域的影响程度可以定义为(+)澄清现有的临床诊断，(++)改变现有的临床诊断，或(+++)提供其他研究无法达到的新的基因组诊断。我们期望通过对框架的应用和修订，未来的迭代将包括对领域和度量的细化。
表1影响域(什么)
关系关系和效用视角(who)
可以考虑所有效用领域的第二个维度是个人、家庭和社区背景的框架(表2)。例如，一个特定的效用可能涉及到一个人的自我，一个直系亲属，一个更远的家庭成员，这个个人和/或家庭的社区，或者整个社会。如果诊断基因组结果可能对一个人的自我诊断有用，那么通过级联测试，同样的结果可能对直系亲属有明显的好处，或者对更远的家庭成员有明显的好处，因为他们是否可能是活着的相关肾脏捐赠者，或者对更广泛的社区有好处，因为它可能会带来新的知识，从而导致新的治疗或临床试验。在更广泛的"社区"概念范围内，还将包括其他第三方利益攸关方，如临床医生、保健付款人和研究人员，他们的观点对政策目的至关重要。
表2关系关系和效用的视角(谁)和效用的时间范围(何时)
使用时间范围(何时)
对效用的体验、观察或感知也可以用它的时机来描述(表2)。收益的时机影响估值水平，与人们对未来收益的固有贴现形成相互作用。例如，在澳大利亚，未来成本和收益以5%的年折现率反映出未来收益的价值低于今天相同收益的价值[31]。效用的时间范围的潜在例子可能包括立即避免替代侵入性非基因组调查，短期获得定向或靶向治疗，以及生育计划的中长期效用。
此外，跨时间跨度的证据不确定性可能会影响优先级和价值观。某些形式的效用可能在立即或短期内体验到，而其他形式的效用可能更遥远或更长期。虽然这可能会以描述这种效用何时发生或持续多长时间的形式出现，但首先，我们建议在我们的概念框架发展和测试中，寻求包括前者和后者的潜力。尽管在不同的事件时间点和被检查的不同项目中，效用的相对准确性或准确性可能存在一些差异，但只要该项目的存在被认为是实际的或潜在的，不存在合理怀疑，就不应排除纳入。因此，我们提出了跨不同时间范围的效用度量的第三个维度，以确保捕获到这一点。
在“什么”、“谁”和“何时”的效用这三个提出的维度上，人们可能会对类型、关系和时间的效用轴的一个奇异点进行三角测量(图1)。总的来说，个人效用的多个不同点可能被推断与总效用的概念有关。这种云效应是否可以定量或定性地接近，以及在多大程度上接近，应该是后续观察、实验和分析的来源。然而，对集体效用的形状、大小和特征的理解将有助于理解当前和未来的干预措施。对于决策者和那些影响复杂系统(如卫生系统)的人来说，这将提供一个更公平的竞争环境，在此基础上比较可能产生效用的不同潜在干预措施，并促进公平实施，然后进行知情审计和质量保证评估。目前，在一个资源边界有限的系统内，存在着一种非常现实的风险，即有偏见的比较或价值解释，随着在不知情的不对称景观上评估新干预措施的实施，结果威胁到普遍的社区利益。试图描述正在考虑实施的此类干预措施的总体基因组效用，可能使这一努力更加透明和公平，同时对公共政策和经济产生积极影响。
图1
提出了基因组效用描述、评估和总结的框架
开始理解这种基因组效用的多维和综合描述的初步步骤可能包括对正在评估的现有干预措施进行回顾性比对，例如对不同罕见疾病进行诊断性基因组检测。除了试图验证这种方法之外，还将寻求开展两项需要实际框架的主要活动。首先，人口是否包含尽可能充分的效用类型和多样性，以配合效用所对应的潜在个体的范围和可能经历的时间范围。其次，应该对效用的潜在量化进行讨论。一个这样的框架可能会看到一个点效用的不同方面产生不同的标准，这些标准可以组合在一起以对齐效用层。同时反映了所涉及的关键利益相关者的优先事项(图1)。该框架将在某种程度上类似于目前使用各种不同的美国医学遗传学和基因组学学院变异标准积累的遗传变异分类方法，或扩展到多属性效用理论[32]。这样，就可以对不同的干预措施进行有意义的比较，从而为卫生保健的优先次序提供信息。
无论从最初的回顾性应用和改进中产生哪种方法，我们建议基因组效用本体可以开始纳入干预措施的前瞻性研究，包括队列研究和随机临床试验。试点工作可能着眼于在现有框架内的政策实施，以评估和实施公共资金或许可卫生干预措施，例如在卫生系统中更广泛地实施临床基因组学，特别是那些以全民卫生保健为基础的系统。
在接近一个广泛适用的本体来测量基因组测试的效用时，自然存在许多挑战。一个是，任何由现有文献提供信息的方法都自然受到文献的限制，因为它们不欣赏没有测量、描述或呈现的效用方面。根据不同的价值观、社会文化规范和卫生系统结构，效用也可能有不同的视角。我们提出的多维效用描述概念化也可能对不同的患者群体、临床医生或政策制定者来说过于细化或过于不透明。此外，确定一个适当的广泛的和描述性的一系列过去的研究队列来构建和验证这个本体，可能会产生大量的活动需求。然而，尽管存在这些挑战，但不努力迭代地向全面的基因组效用框架迈进的可能机会成本将远远大于开展此类活动所需要吸收的成本，从而确保基因组学的公平和可持续翻译。
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总之，我们提出了一个概念框架，用于潜在的测量、评估和评估基因组效用，该框架建立在以前的工作基础上，同时发展了一个多维结构，将现在和未来的效用置于背景下。这个本体论框架需要在回顾性队列和前瞻性研究中应用，以使其完善和潜在的验证。不同利益相关者在一系列基因组效用情景中的相对价值和偏好也需要进一步研究。推进这一框架以及之前的其他框架，将继续促进对基因组效用的更好描述和描述，从而使个人、地方和系统决策能够得到最好的信息，从而从基因组诊断测试中获得最佳效益。
下载原文档：https://link.springer.com/content/pdf/10.1186/s40246-023-00524-1.pdf
